El 13 de febrero de 1930 Unamuno decide regresar a España, siendo recibido de manera multitudinaria en Salamanca. A petición propia es nombrado catedrático de Historia de la Lengua Castellana.
En 1931 es elegido concejal por la Coalición Republicano-Socialista, proclamando la República el 14 de abril desde el balcón del Ayuntamiento de Salamanca. Es nombrado alcalde honorario perpetuo y vuelve a ser elegido rector de la Universidad. Asimismo, se presenta como diputado nacional, aunque finalmente no sale elegido en las elecciones generales y regresa a Salamanca.
Publica su novela corta San Manuel Bueno, mártir. Sufre la pérdida de su hija Salomé en 1933 y un año más tarde de su mujer.
El 29 y 30 de septiembre de 1934 recibe un homenaje nacional con motivo de su jubilación a los 70 años, al que asiste el presidente de la República, Niceto Alcalá Zamora.
Son meses de reconocimiento y celebraciones. Es nombrado rector vitalicio, se crea en su honor la “Cátedra Miguel de Unamuno” y se le nombra hijo predilecto de Bilbao. Comienzan las solicitudes de Premio Nobel de Literatura y es nombrado Ciudadano de Honor de la República.
A partir de 1935 la situación cambia. Miguel de Unamuno recibe a José Antonio Primo de Rivera en su casa y asiste al mitin de la Falange. En el verano de 1936 participa en la constitución del nuevo Ayuntamiento de Salamanca, al ser designado por los militares sublevados contra la República, lo que trae como consecuencia la inmediata destitución de sus cargos por parte del Gobierno republicano, si bien la Junta de Defensa Nacional lo restituye en todos ellos.
El fuerte enfrentamiento que mantiene con el general Millán Astray el 12 de octubre de 1936, durante el acto literario de la Fiesta de la Raza que se celebra en la Universidad de Salamanca, precipita su destitución como concejal, anula el acuerdo de nombramiento de alcalde honorario y el propio claustro universitario le retira su confianza como rector.
Pasa sus últimos días trabajando en su diario poético —su Cancionero— y muere en su casa de la calle Bordadores el 31 de diciembre.